Nació en Valparaíso, el 2 de mayo de 1849; hijo de Francisco Orrego Garmendia y Mercedes Luco León de la Barra.
Se casó con Martina Mercedes Eugenia Lucía Barros Borgoño y tuvieron cinco hijos, entre ellos Alvaro Orrego Barros.
Sus estudios los realizó en la Escuela El Almendral de Valparaíso, desde los 7 años. En 1856 viaja al Perú, junto a su padre, regresando al año siguiente para ingresar al Colegio Inglés de Linacre y Mathius, en el que estuvo hasta 1861. Luego, estudió en el Instituto Nacional. En 1866 ingresó a la carrera de Derecho en la Universidad de Chile, y desde 1867 a 1874 estudia Medicina en la Universidad de Chile, donde obtuvo el título de Médico Cirujano, el 14 de enero de 1874, con su memoria titulada "Alucinaciones Mentales".
Antes de recibir su título de médico, fue nombrado Médico de la Casa de Orates y ahí preparó su memoria de título, la que fue publicada en la Revista Médica. Como era estudiante disciplinado y brillante, en 1871 obtuvo la ayudantía de la cátedra de Anatomía; en 1872 combatió la epidemia de viruela que azotó Santiago, atendiendo enfermos en hospitales; recibió como premio a su acción en favor del desvalido, una medalla de oro otorgada por el gobierno.
Fue médico neuropsiquiatra, especialidad que perfeccionó hacia 1880 en Francia junto al Prof. Jean-Martin Charcot, uno de los iniciadores de la aplicación de la hipnosis en afecciones mentales, que por su época era muy usada y que permitía lograr cambios conductuales importantes. Tal capacidad profesional hizo que el público que acudía por sus servicios médicos en su casa de La Cañadilla lo apodara como el 'brujo' o el 'mago'.
Fue director de la Escuela de Medicina de la Universidad de Chile; profesor de Anatomía Humana en 1874; ocupó la Cátedra de Enfermedades Nerviosas y Mentales de la Universidad de Chile, entre 1891 y 1907. Jubiló de su cargo, el 1 de octubre de 1906.
En 1911 viajó a Europa en compañía de sus hijos y allí dictó conferencias en Alemania y Francia, donde era sobradamente conocido por sus colaboraciones a "Journal" e "Icnographia".
Fue también, un gran literato. Colaboró en "El Ferrocarril" y "El Mercurio"; dirigió la "Revista chilena" y fundó la "Revista de Santiago", junto a Fanor Velasco, en 1872; redactó la "Revista médica"; autor de "Retratos", en 1917 y de varios folletos y conferencias. Fundó con Vicente Grez "El Chiroasi", en 1867; crítica satírica a la política de su tiempo.
Fue Ministro del Interior, desde el 26 de junio hasta el 25 de agosto de 1897; ministro de Justicia e Instrucción Pública desde el 14 de abril hasta el 18 de junio de 1898, bajo la administración de Federico Errázuriz Echaurren, y ministro de Justicia e Instrucción Pública, desde el 23 de diciembre de 1915 hasta el 8 de enero de 1916, bajo la administración de Juan Luis Sanfuentes Andonaegui.
Diputado suplente por Santiago, periodo 1876 a 1879. Diputado propietario por Lontué periodo 1882 a 1885; integró la Comisión Permanente de Educación y Beneficencia. Diputado propietario por Cauquenes para el período 1885 a 1888, asumiendo la Presidencia de la Cámara el 2 de diciembre de 1886 e integrando la Comisión Permanente de Educación y Beneficencia y la Comisión Conservadora para el receso de 1886 a 1887. Diputado propietario por Quillota, periodo 1888 a 1891; integró la Comisión Permanente de Educción y Beneficencia. Firmó el acta de deposición de Balmaceda.
Fue miembro del Partido Nacional y militante del partido Liberal, en el gobierno de Santa María, 1881-1886; jefe de su partido; organizó la Alianza Liberal que llevó a cabo reformas religiosas entre los años 1886 a 1891. En 1930, fue perseguido por Ibáñez, viajó a Francia y volvió en 1931.
Murió en el Hotel Lebell de Valparaíso, el 26 de agosto de 1933.