Nació en Santiago, el 6 de mayo de 1801. Hijo de Santiago Pérez Salas, ex diputado, y María de la Luz Mascayano y Larraín. Fue nieto de José Pérez y García, militar español, cronista e historiador.

Se casó con Tránsito Flórez y de la Cavareda y tuvo cinco hijas.

Hizo sus estudios de humanidades en el Real Colegio Carolino, en el Instituto Nacional y completó su educación en la Real Universidad de San Felipe, donde se tituló de abogado.

Fue miembro del Partido Nacional o Monttvarista.

Se inició joven en la diplomacia y sirvió en la Secretaría de la Legación en Estados Unidos; en 1829 pasó a Francia como encargado de negocios. Durante el gobierno de José Joaquín Prieto Vial, se le encomendó la contratación de un empréstito en Londres. En 1830 fue enviado a misión a Buenos Aires, donde permaneció por varios años.

A su regreso, en 1844, fue nombrado Ministro de Hacienda subrogante, cargo que ejerció desde el 12 de septiembre de 1844 al 17 de abril de 1845, fecha en que asumió como interino en el mismo ministerio, hasta el 22 de septiembre de 1846. Luego fue nombrado Ministro del Interior y Relaciones Exteriores, ejerciendo el como tal entre el 12 de junio de 1849 y el 19 de abril de 1850; cargos que desempeñó durante el gobierno de Manuel Bulnes.

Durante la administración de Manuel Montt fue elegido senador y consejero de Estado.

El 18 de septiembre de 1861 fue elegido Presidente de la República, considerado como un candidato de consenso de todas las fuerzas políticas, representadas por los nacionales y por la fusión Liberal-Conservadora.

Fue el último gobierno de los decenios que habían comenzado en 1831, y punto de partida de la transición desde el régimen conservador al liberal.

Durante su administración, el 8 de diciembre de 1863, debió enfrentar el impacto del incendio de la Iglesia de la Compañía de Jesús, que dejó más de 2.000 muertos y que afectó a uno de los lugares más estratégicos de Santiago. También se comenzó con la Ocupación de la Araucanía, que continuó en los gobiernos sucesivos y que amplió las fronteras del Estado chileno.

Se desencadenó la Guerra contra España (1865-1866), donde Chile participó aliado a Perú y que tuvo uno de sus puntos más importantes en el bombardeo a Valparaíso, el 31 de marzo de 1866. Además, se promulgó el Código del Comercio y la nueva ley de aduanas. Por otra parte se reinterpretó el artículo 5º de la Constitución referente a la religión, promulgándose la Ley de la Libertad de Cultos (1865). Al año siguiente, se firmó un tratado limítrofe con Bolivia que puso fin momentáneamente a las fricciones que enfrentaban a ambos países.

En agosto de 1871 se aprobó una reforma a la Constitución de 1833, la que prohibía la reelección inmediata de los Presidentes de la República. Con esto se redujo la duración a un mandato de cinco años sin reelección inmediata, terminando de esta forma con las administraciones que en la práctica duraron diez años.

El 18 de septiembre de 1871, entregó el mando a su sucesor Federico Errázuriz Zañartu.

Después de su presidencia y ocupar los cargos de senador y consejero de Estado en 1872, se retiró a la vida privada.

Murió en Santiago, el 1 de junio de 1889.