Nació en Santiago, el 4 de agosto de 1824. Hijo de Luis José Santa María y González Blanco, y Ana Josefa González y Morandé.

Se casó el 7 de junio de 1846 con Emilia Márquez de la Plata Guzmán y tuvieron cinco hijos, entre ellos el ex parlamentario Domingo Víctor Santa María Márquez de la Plata.

Realizó sus estudios secundarios en el Instituto Nacional y en el mismo establecimiento realizó el Curso de Leyes. Graduado de Derecho por la Universidad de Chile, ingresó a la Academia de Leyes y Práctica Forense el 24 de diciembre de 1844. Juró como abogado el 15 de enero de 1847 y su tesis versó sobre "Reforma de la ley electoral de 1833".

En 1845 se desempeñó como profesor de Geografía, Historia y Aritmética en el Instituto Nacional. En 1856 se incorporó a la Facultad de Filosofía y Humanidades con un discurso sobre "La necesidad de cultivar la oratoria en Chile" y se dedicó también a escribir la biografía de Santiago Echevers y de José Miguel Infante y Rojas.

En 1855 presentó ante la Universidad de Chile su memoria sobre la "Abdicación del director don Bernardo O'Higgins Riquelme". En 1857 leyó en la misma facultad un discurso sobre José Santiago Echevers.

Fue Decano de la Facultad de Filosofía y Humanidades y miembro de la Facultad de Leyes y Ciencias Políticas de la Universidad de Chile.

Miembro del Partido Liberal, aunque vaciló entre nacionales y conservadores. Sus tendencias autoritarias y laicas lo inclinaban al Partido Nacional o Monttvarista, pero finalmente respaldó a la fusión Liberal-Conservadora, coalición de partidos opositora al gobierno de Manuel Montt Torres .

En el año 1846 ingresó al ministerio de Justicia, Culto e Instrucción Pública como jefe de Sección a las órdenes de Antonio Varas de la Barra. En 1847 ascendió a oficial mayor, después de recibir el título de abogado, en reemplazo de Silvestre Ochagavía Errázuriz.

En 1848 fue nombrado intendente de Colchagua, por el entonces ministro del Interior Manuel Camilo Vial Formas. Respaldó a los rebeldes en la Guerra Civil de 1851, aunque sin comprometerse. Por ello, fue destituido por el Presidente Manuel Montt. Luego se autoexilió en Perú desde donde regresó en 1853. Entonces abrió su bufete de abogado y se dedicó a su profesión.

De igual forma, respaldó al bando revolucionario en la Guerra Civil de 1859, participando en solidaridad con sus amigos y correligionarios, razón por la que fue apresado. Fue proscrito a Magallanes y tras pagar una fianza de 10 mil pesos fue exiliado a Europa en 1860. Regresó a Chile en 1862, amparado en la Ley de Amnistía, asumiendo interinamente la Fiscalía de la Corte Suprema.

En forma paralela a esto fue ministro de Hacienda en el gobierno del presidente José Joaquín Pérez Mascayano, entre el 16 de enero de 1863 al 10 de mayo de 1864. Fue ministro de la Corte de Apelaciones de Santiago a partir del 23 de septiembre de 1865. Renunció al cargo cuando postuló como candidato a la Presidencia de la República.

Al inicio del conflicto de Chile con España en 1865 fue comisionado por el gobierno, para buscar un acuerdo con el representante de dicho país. Propuso al diplomático español Salvador Taviria un arreglo que concluyó con el Tratado Covarrubias Taviria. El tratado fue desaprobado por la realeza española, desencadenando la guerra y el consecuente bombardeo de Valparaíso. El gobierno de Perú lo comisionó para conseguir apoyo, en plena guerra contra España.

En 1866 fue nombrado consejero de Estado por el Presidente José Joaquín Pérez Mascayano en su calidad de ministro de la Corte de Apelaciones. Fue ratificado en el cargo el 26 de septiembre de 1867 y el 22 de abril de 1869. Asistió entre el 11 de octubre de 1866 hasta el 2 de mayo de 1867 y desde el 17 de mayo de 1868 hasta el 4 de julio de 1870. Fue puesto nuevamente en el cargo el 18 de septiembre de 1876 y asistió entre el 29 de septiembre de 1876 hasta el 12 de abril de 1879. Una vez más en el cargo a partir del 18 de septiembre de 1886, asistiendo a la instancia entre el 27 de septiembre de 1886 hasta el 2 de agosto de 1889.

Durante la presidencia de Aníbal Pinto Garmendia fue nombrado ministro de Relaciones Exteriores y Colonización, entre el 17 de abril al 20 de junio de 1879; ministro de Interior, entre el 20 de agosto de 1879 al 16 de junio de 1880; y ministro de Guerra y Marina subrogante, siendo ministro del Interior, 13 de octubre al 19 de noviembre de 1879.

El 30 de agosto de 1881 fue electo Presidente de la República, asumiendo el cargo el 18 de septiembre del mismo año.

Recibió el país vencedor de la Guerra del Pacífico (1879-1884), pero así también, le correspondió concertar la paz con los vencidos. Tuvo una relación conflictiva con la Iglesia Católica debido al nombramiento de un nuevo arzobispo, tras la muerte de Rafael Valentín Valdivieso. Finalmente, la Santa Sede designó a Mariano Casanova como arzobispo de Santiago, lo que permitió solucionar los problemas suscitados anteriormente entre su gobierno y el clero.

Durante su gobierno se dictaron las llamadas Leyes Laicas: la de Matrimonio Civil del 16 de enero de 1884, la de Registro Civil del 16 de julio de 1884 y la de Defunciones del 16 de noviembre de 1884. Esto consolidó la secularización de las instituciones públicas.

Hubo acciones en función de la organización administrativa del país, de Hacienda Pública y Régimen Interior. Con respecto a beneficencia y salud, se terminó la Casa de Huérfanos de Providencia, el Hospital San Agustín de Valparaíso y la provisión de fondos para construir los Hospitales de Combarbalá, Rancagua, Lontué, Cauquenes, San Carlos, Cañete y Osorno. También hubo adelantos en Ferrocarriles y en los servicios de Correo. Se construyó el puente del Maule, anexo al nuevo puente de fierro que se construyó para el ferrocarril. También se consolidó la ocupación de La Araucanía.

En materia educacional, comisionó al profesor José Abelardo Núñez para que viajara a Europa a contratar profesores para las escuelas normales, comprar material para la enseñanza primaria y colocar en establecimientos especiales a los profesores y alumnos normalistas que irían a perfeccionar sus estudios.

Terminó el período constitucional como Presidente de la República y entregó el mando a José Manuel Balmaceda Fernández, el 18 de septiembre de 1886.

Una vez terminada su gestión presidencial, se le encargó la redacción del Código de Enjuiciamiento Civil, tarea a la que pronto renunció. Debido a su estado de salud, rehusó aceptar una misión en Europa y manifestó su deseo de rehacer la biografía de José Miguel Infante y Rojas.

Murió el 18 de julio de 1889, en Santiago.

Redactor de "El Orden", publicación que difundió las ideas de la Sociedad del Orden, organización liberal presidida por Ramón Errázuriz.

Colaborador del periódico El Museo y Revista de Santiago.

Miembro histórico del Instituto Histórico y Geográfico de Brasil.