Nació el 6 de febrero de 1879 en Pocuro, cerca de Los Andes. Es hijo de Juan Bautista Aguirre Campos, agricultor, quien murió cuando su hijo tenía ocho años. Su madre fue Clarisa Cerda Escudero, quien al enviudar, debió dedicarse a las tareas campesinas y a criar sus once hijos.

El 1 de octubre de 1916, contrajo matrimonio con su prima hermana Juana Rosa Aguirre Luco, con quien no tuvo hijos. "Misiá Juanita", como también le llamaban, como primera dama de la Nación, se preocupó especialmente de las celebraciones de Navidad para los niños pobres. También, impulsó la labor social.

Su suegro fue el diputado José Joaquín Aguirre.

Inició su instrucción primaria a los siete años en una escuela rural de la localidad de Pocuro. Más tarde, asistió a la Escuela de Calle Larga. Continuó las humanidades en el Liceo de San Felipe. Luego, ingresó al Instituto Pedagógico en Santiago, graduándose como profesor de Castellano en 1900. En 1904, se tituló de abogado en la Universidad de Chile. La memoria que presentó versó sobre “La Instrucción secundaria en Chile”.

Inició sus funciones docentes como profesor de la escuela de suboficiales del Ejército, que en esa época recibía el nombre de Escuela de Aplicación de Infantería. Después, fue profesor en el Liceo Barros Borgoño de las asignaturas de educación cívica, castellano y filosofía.

Entre 1910 y 1914, fue comisionado por el gobierno para que realizara una especialización en Derecho Administrativo y Financiero en la Universidad de La Sorbona en París y en Economía Política y Legislación Social en el Colegio de Francia. Estando en dicho país, le correspondió actuar como delegado de Chile en Congresos Internacionales, como el de Agricultura en España y de Educación en Bélgica. También, visitó Italia e Inglaterra.

De regreso en Chile, en 1914 reanudó sus clases en el Instituto Nacional y fue elegido presidente de la Sociedad Nacional de Profesores. Además, ejerció como profesor universitario y fue nombrado visitador de liceos. En esa misma fecha, fue llamado por el Ministerio de Hacienda para integrarse en el Consejo de Enseñanza Comercial.

Se inició en política tempranamente. Como una anécdota que refleja su fervor cívico, se recuerda el hecho de que en su primera actuación política terminó en el Juzgado del Crimen de San Felipe, acusado de infringir la Ley Electoral, por haberse inscrito en los registros sin haber cumplido la edad requerida por la ley.

Militó desde muy joven en el Partido Radical. Ocupó la presidencia de la colectividad en diferentes oportunidades.

En 1918, durante la administración de Juan Luis Sanfuentes, fue nombrado ministro de Estado en la cartera de Justicia e Instrucción Pública, cargo que ejerció entre el 18 de enero y el 06 de septiembre de 1918. Se preocupó especialmente de impulsar la Ley de Instrucción Primaria y de mejorar el nivel económico del Magisterio.

Finalizada su gestión en 1918, se trasladó a Estados Unidos para estudiar enseñanza industrial, asumiendo en paralelo como consejero financiero de la Embajada de Chile en Washington D.C.

En 1920, fue llamado por el presidente Arturo Alessandri Palma para organizar su primer gabinete. Asumió la cartera del Interior, entre el 23 de diciembre de 1920 al 16 de agosto de 1921. Durante su gestión, enfrentó la masacre de la oficina salitrera San Gregorio ocurrido en febrero de 1921, que tuvo un saldo de 40 muertos y 80 heridos. El impactó de este hecho lo hizo renunciar a su cargo. Reasumió su cartera entre el 3 de enero al 1 de febrero de 1924, y entre el 20 de julio y el 5 de septiembre de 1924. En este período se produjo el episodio conocido como "Ruido de Sables", protesta de un grupo de miembros del Ejército ante el Congreso. El Golpe Militar del mismo año lo llevó otra vez a renunciar.

Tras el Golpe Militar se exilió en Europa por un año. Volvió en 1925 para partir nuevamente en 1927. Su retorno definitivo ocurrió en 1930. Durante su estadía, escribió y promocionó sus obras "El problema agrario" y "El problema industrial". También, pudo conocer de cerca una serie de experiencias en escuelas agrícolas e industriales que más tarde aplicaría en Chile.

En 1930, regresó de su exilio y se abocó a la creación de talleres para la enseñanza técnica y manual. En 1934, concretó uno de sus proyectos más ambiciosos con la creación de la Facultad de Industria y Comercio de la Universidad de Chile. La iniciativa contó con el apoyo del entonces rector Juvenal Hernández. Fue decano de dicha Facultad, que se constituyó como el núcleo de la futura carrera de Ingeniería Comercial. Uno de sus objetivos fue preparar a los estudiantes para enfrentar los problemas económicos del país desde un punto de vista estrictamente científico.

Durante la segunda presidencia de Arturo Alessandri Palma, entre 1932 y 1938, el presidente dio un giro hacia la derecha que provocó el alejamiento del Partido Radical. Así, a partir de 1936, surgió un bloque integrado por socialistas, comunistas democráticos y la Confederación de Trabajadores, al que se sumaron los radicales. Esto derivó en la formación del Frente Popular, como una forma de prepararse para las elecciones presidenciales de 1938.

En noviembre de 1937, mediante una elección interna de su partido, fue designado precandidato a la presidencia de la República. Fue ratificado y proclamado candidato oficial en abril de 1938 durante una convención amplia de los partidos de la oposición a Alessandri.

Durante su campaña, usó el lema “Gobernar es educar”. Compitió contra los candidatos Gustavo Ross, artífice de la estrategia económica implantada por Alessandri y apoyado por la derecha, y Carlos Ibáñez del Campo, apoyado por los nazis, un sector socialista e independientes.

Fue electo presidente el 25 de octubre de 1938, asumiendo el 25 de diciembre del mismo año, para el periodo 1938-1944. Su gobierno dio inicio a una etapa de tres administraciones sucesivas encabezadas por el Partido Radical.

Lo fundamental de su programa de gobierno fue la lucha por las libertades individuales, de la prensa, de asociación, de agrupación y reunión. También impulsó medidas para bajar el perfil de la Iglesia Católica en la política, con el fin de establecer una sociedad más laica. Finalmente, uno de sus puntos más fuertes, fue la defensa del Estado docente que definió en su mensaje presidencial del año 1939.

En enero de 1939, se produjo un terremoto en Chile que afectó especialmente a las provincias de Talca y Biobío. El epicentro fue Chillán y tuvo como resultado treinta mil muertos. Para enfrentar este desafío e ir en ayuda de los damnificados, el presidente creó la Corporación de Reconstrucción y Auxilio, Ley Nº 6.334 del 29 de abril de 1939.

Durante su gobierno se creó la Corporación de Fomento de la Producción (CORFO), mediante la Ley N° 6.640. Fue el punto de partida para el desarrollo industrial del país mediante la construcción de plantas eléctricas y siderúrgicas, la elaboración de materias primas, la mecanización de la agricultura y el fomento a la minería. A estas acciones deben sumarse los esfuerzos de capacitación y educación en temas industriales y agrarios. Durante la discusión en el Senado de este proyecto hubo una fuerte oposición de la derecha. Se aprobó por un voto gracias al senador conservador Francisco Urrejola.

En abril de 1939, Chile recibió muchos refugiados españoles que arribaron tras el término de la Guerra Civil Española. Llegaron en el barco Winnipeg mediante una gestión organizada por Pablo Neruda. En esa misma época, arribaron muchos judíos que huían de la persecución nazi.

Hacia 1940, presentó diversos problemas de salud, que derivaron en una tuberculosis.

Murió el 25 de noviembre de 1941 en Santiago, durante el ejercicio de su cargo.

Tras su muerte, el vicepresidente Jerónimo Méndez convocó a elecciones presidenciales. El 1 de febrero de 1942 triunfó Juan Antonio Ríos, con el apoyo de los partidos Radical, Socialista, Democrático, Agrario, Comunista, Socialista de los Trabajadores, Falangistas y un sector del liberalismo. Derrotó a Carlos Ibáñez del Campo.

Fue condecorado con la Gran Cruz del Águila Azteca de México.

Su gran amistad con Gabriela Mistral quedó reflejada en el libro "Desolación" que la poetisa dedicó a los esposos Aguirre Cerda. Las palabras que usó fueron: "A quienes debo las horas de paz que vivo". Por su parte, el libro "El problema agrario" surgió gracias a las conversaciones sobre el tema que mantuvo con Mistral. Expresó su gratitud con ella en la dedicatoria a: "Lucila Godoy... nuestra Gabriela".

Ingresó a la masonería a los 27 años. En 1924, llegó a ser gran orador en la logia La República.

Fue miembro de la Sociedad de Fomento Fabril (SOFOFA), del Club de La Unión, y del Club de Septiembre.