Nació en Santiago, el 25 de agosto de 1831. Hijo de Pedro Félix Vicuña Aguirre, exparlamentario entre 1828 y 1876, y Carmen Mackenna Vicuña.

Descendiente de importantes miembros de la elite nacional, como su abuelo materno Juan Mackenna O´Reilly, general del Ejército en la independencia chilena, y su abuelo paterno, Francisco Ramón Vicuña Larraín, Presidente de la República (interino) entre julio y octubre de1829

Se casó el 4 de marzo de 1867 con su prima Victoria Subercaseaux Vicuña. Tuvo ocho hijos.

Sus estudios básicos los realizó en el Colegio de Cueto y los medios en el Instituto Nacional. Posteriormente, se tituló de abogado en la Universidad de Chile, el 15 de junio de 1857.

Su primera participación pública fue a través del artículo de investigación histórica que apareció en el periódico La Tribuna en 1849, titulado "El sitio de Chillán de 1813".

Ingresó joven a la política. A los 19 años fue secretario de la Sociedad de La Igualdad, creada en 1850 con el fin de integrar a los artesanos dentro del proyecto político liberal.

Junto con Santiago Arcos, Francisco Bilbao y sectores populares, participó activamente en la Guerra Civil de 1851, que los liberales lucharon contra el poder conservador. Fue encarcelado por su intervención en el levantamiento del 20 de abril de ese año, conocido como el Motín de Urriola. Entre las paredes de su celda escribió: "Las tablas sangrientas de la administración Montt". Logró escapar de la cárcel disfrazado de mujer junto a José Miguel Carrera Fontecilla y se trasladó a La Serena, donde se sumó a la Revolución de 1851 contra el Presidente Manuel Bulnes. Debido a la derrota de los revolucionarios por las fuerzas del gobierno, huyó hacia la localidad de Tabolango y luego a Valparaíso. Una vez en el puerto, su padre lo embarcó a California.

Desde California recorrió todo Estados Unidos y en 1853 continuó viaje a Europa, donde recorrió Inglaterra, Francia, Holanda, Alemania, Italia, Irlanda y España. En España comenzó a reunir documentos históricos sobre Chile, en Londres se inscribió en el Real Colegio de Agricultura de Cirencester, y en Francia publicó un folleto de propaganda titulado "Chile", destinado a incentivar la colonización europea.

Durante su huida, también visitó México y Canadá. En su travesía se entrevistó con destacados personajes como Claudio Gay, Alexander Humboldt, los intelectuales y políticos argentinos Bartolomé Mitre y Domingo Faustino Sarmiento, y plasmó su experiencia en su "Diario de tres años de viajes".

Regresó a Chile en 1855 gracias a la Ley de Amnistía, y junto a otros liberales se opuso al gobierno de Manuel Montt a través de manifestaciones públicas y desde la tribuna que tenía en el periódico La Asamblea Constituyente.

También participó como secretario de la Sociedad de Instrucción Primaria y en la Sociedad de Agricultura.

En 1857 publicó la investigación histórica llamada "El ostracismo de los Carrera".

En 1858 participó nuevamente en una acción anti-gobierno y fue nuevamente encarcelado en Santiago y luego expulsado del país en marzo de 1859. Se fue a Liverpool, Inglaterra, donde estuvo hasta 1861. En este periodo completó en España su recopilación de documentos históricos sobre Chile.

En 1861 desafió su prohibición de retornar a Chile, y se reintegró a la vida política y social del país, gracias al arribo a la presidencia del liberal José Joaquín Pérez.

En 1862 fue nombrado miembro de la Facultad de Humanidades de la Universidad de Chile, y en 1863 se inició como periodista en la redacción de El Mercurio de Valparaíso y continuó publicando textos históricos.

Cuando estalló el conflicto armado de España en el Pacífico, a fines de diciembre de 1865, se dirigió a Estados Unidos a cumplir el rol de "agente confidencial de Chile". Antes de llegar a este país, se detuvo en Perú y Panamá, donde desarrolló una activa labor de propaganda.

En Nueva York organizó diversas manifestaciones, adquirió barcos y armas para la escuadra nacional, e hizo campaña por la independencia de Cuba y Puerto Rico. Creó "La voz de América", periódico destinado a fomentar el apoyo norteamericano a la causa independentista de esos países.

La intervención de España llevó a varios personajes ilustrados de Chile a formar la Sociedad de la Unión Americana, de la cual Vicuña Mackenna fue fundador.

A su regreso a Chile, en 1866, publicó la memoria "Diez meses de misión en Estados Unidos". Luego, se dedicó a sus actividades periodísticas y políticas como representante en el Parlamento.

En 1872, el Presidente Federico Errázuriz Zañartu lo nombró Intendente de Santiago. Su esfuerzo se centró en modernizar la ciudad y transformarla en el "París de América". Para ello propuso 20 medidas, destacando el paseo del Cerro Santa Lucía.

En 1875 renunció al cargo para postular a la Presidencia de la República. En torno a esta candidatura, se fundó el Partido Liberal Democrático (1876), que, a pesar de su corta existencia, fue la fuerza política que aglutinó a sus seguidores. Su postulación no prosperó, debido a la intervención del gobierno liberal de Federico Errázuriz, pero pronto fue electo senador.

En mayo de 1879 se involucró en la Guerra del Pacífico, como orador desde su sillón senatorial o pronunciando discursos sobre los acontecimientos de Iquique.

Organizó la Sociedad Protectora de Huérfanos y de las Viudas de la Guerra, invirtiendo sus escasos ahorros en esta causa. Visitó los hospicios que acogían a los soldados heridos, en cuyas conversaciones se impuso de los detalles de las campañas y acciones militares. También publicó en El Nuevo Ferrocarril y en obras de su autoría.

Posteriormente, se retiró a la vida privada, donde combinó su pasión por escribir con la administración de labores agrícolas en la Hacienda de Santa Rosa de Colmo, en la que se instaló con su señora.

Además, publicó una trilogía sobre la minería en Chile.

Falleció el 25 de enero de 1886 en su hacienda de Santa Rosa de Colmo, Viña del Mar.