Nació el 16 de junio de 1793, en el "Molino de los Portales", chacra ubicada al poniente de la calle Esperanza en Santiago. Fue hijo de José Santiago Portales Larraín, ex diputado y participante de la Independencia, y María Encarnación Fernández de Palazuelos. Fue hermano del ex diputado Manuel Portales Palazuelos.

Se casó con su prima hermana, Josefa Portales Larraín, el 15 de agosto de 1819, de quien enviudó en 1821. Con Constanza Nordenflycht tuvo tres hijos.

En su juventud estudió latín, filosofía, jurisprudencia, teología y bellas artes, en el Colegio de Santiago, cuyas aulas abandonó para ser ensayador de la Casa de Moneda, donde su padre era superintendente, como también lo había sido su abuelo. En 1813 ingresó al Instituto Nacional para estudiar Derecho Natural y de Gentes.

En julio de 1821 abandonó su trabajo en la Casa de Moneda y se dedicó al comercio; fundó una casa en Valparaíso y estableció una sucursal en Perú, administrando la firma de Cea y Portales, generadora del partido denominado de Los Estanqueros, por haber conseguido, en 1824, el monopolio del tabaco y otras especies.

Durante su tiempo en el Perú comenzó a interesarse en los asuntos públicos. Fue colaborador de Joaquín Prieto, líder de los conservadores, desde la década de 1820. Poco antes de su gobierno había comenzado su carrera política: fue nombrado ministro del Interior y Relaciones Exteriores, desde el 6 de abril de 1830 al 1 de mayo de 1831, durante los gobiernos de José Tomás Ovalle, y Fernando Errázuriz. Y ministro de Guerra y Marina, en el mismo período. Reasumió como ministro del Interior y Relaciones Exteriores, el 9 de julio al 31 de agosto de 1831; y reasumió también, paralelamente y durante el mismo período, como ministro de Guerra y Marina.

Fue nombrado ministro de Guerra y Marina entre el 21 de septiembre de 1835 y 6 de junio de 1837, y ministro de Interior y Relaciones Exteriores entre el 9 de noviembre de 1835 y el 19 de abril de 1837, durante el gobierno de Joaquín Prieto.

Su actuación como ministro y sus ideas sobre la forma de ejercer el poder político quedaron plasmadas en la Constitución de 1833, en cuya redacción no intervino de manera directa, pero influyó decisivamente en el sentido de establecer un régimen de naturaleza presidencialista.

En su rol de ministro, impuso un nuevo concepto de sanción, basado en que el gobierno legítimo de Chile estaba compuesto por los mandatarios designados por el congreso de representantes. Erradicó de la administración y del ejército a todos los participantes en las revueltas y desterró a los simpatizantes de la causa liberal. Así por ejemplo, uno de sus líderes, Ramón Freire, salió de Chile y se dió de baja a 136 uniformados.

Otra de sus medidas fue que las fuerzas armadas se sometieran al poder constituido. Para que ello fuera entendido desde las bases, ordenó reorganizar la Academia Militar. Como contrapeso al ejército estableció una guardia civil, la cual organizó personalmente.

Estableció la disciplina en los funcionarios de la administración pública. En materia educacional, se preocupó de mejorar el Instituto Nacional e instituyó el 18 de septiembre como fiesta patria. Creó el Ministerio de Justicia, Culto e Instrucción Pública, en febrero de 1837; modificó la planta de empleados y delimitó las funciones de cada secretaría de Estado. También cursó un decreto que obligaba a los Tribunales a fundamentar sus sentencias y citar la ley que las sustentaba; estableció exigencias de conocimientos para los empleados públicos; realizó una profunda reforma penitenciaria.

También reorganizó a la Iglesia Católica: creó dos nuevos obispados, uno en Coquimbo y otro en Chiloé, y con la venia papal convirtió en arzobispado de Santiago en obispado. En cuanto a educación, solicitó a los agentes de la República en otros países, que enviaran información acerca de otros sistemas pedagógicos, sobre todo, respecto a escuelas normales para profesores. Impulsó el desarrollo de la Marina de Guerra y Mercante, y para ello creó la Escuela Náutica, que comenzó a funcionar en 1834; dos años después promulgó una ley destinada al fomento del cabotaje; la Escuadra aumentó a dos fragatas, dos corbetas y una goleta.

Entre otras actividades, fue también gobernador de Valparaíso. Fue partidario de la guerra contra la Confederación Perú-Boliviana y uno de sus grandes impulsores.

Murió el 6 de junio de 1837 en Valparaíso, fusilado por un sector del Ejército, en Valparaíso. Posteriormente sus restos fueron trasladados a Santiago.