Nació el 20 de agosto de 1778, en Chillán Viejo. Fue hijo de Ambrosio O'Higgins, gobernador de Chile (1788-1796) y virrey del Perú (1796-1801), e Isabel Riquelme y Mesa.

Tuvo un hijo, Pedro Demetrio O'Higgins Puga, con la criolla Rosario Puga.

Recibió su primera instrucción en el Colegio de Chillán. Continuó sus estudios en Lima, Perú y posteriormente desde 1794 en Europa; primero en Cádiz, España, y completó su educación en Inglaterra, donde conoció a Francisco de Miranda, quien lo inició en las ideas independentistas.

A la muerte de su padre en 1801, regresó al año siguiente, donde tomó posesión de la hacienda "San José de Las Canteras", en la zona de Quilleco, a 40 kilómetros de la ciudad de Los Ángeles. Aquí desarrolló actividades agrícolas incursionando en la producción de leche, charqui, cebo, grasa, cueros, trigo, cebada y harina; también se dedicó a la caballería.

Luego de iniciado el proceso de Independencia en 1810, ocupó distintos cargos en las nuevas instituciones. Por ejemplo, fue Diputado propietario por Los Ángeles en el primer Congreso Nacional. Luego de eso, fue elegido vocal “por la parte meridional”, siendo teniente coronel, en la Junta Provisional de Gobierno, el 16 de noviembre de 1811, renunciando el 3 de diciembre del mismo año.

Como militar y uno de los líderes de las ideas independentistas, junto a José Miguel Carrera, se incorporó al Ejército Patriota con el grado de coronel de milicias. Tras la batalla de El Roble (17 de octubre de 1813), logró relevancia y en noviembre de ese año consiguió ser nombrado jefe del Ejército Patriota, en reemplazo de Carrera. Participó en las batallas y posteriores negociaciones con el brigadier español Gabino Gaínza, como también en la Batalla de Rancagua, el 1 y el 2 de octubre de 1814.

Durante el período de la Reconquista (1814-1817), organizó en Mendoza, junto a José de San Martín, el Ejército de Los Andes, y dirigió la ofensiva chilena, con lo cual se logró la Independencia de Chile en 1818, tras la Batalla de Maipú. En 1820, organizó el Ejército Libertador del Perú.

El 16 de febrero de 1817 asumió como Director Supremo interino, siendo brigadier. Y en ese mismo cargo asumió como Director Supremo el 24 de marzo de 1818 y reasumió el 1 de abril de ese año. Reasumió nuevamente, el 14 de abril del mismo. Reasumió formalmente, siendo capitán general, el 3 de septiembre de 1820 y finalmente el 25 de noviembre de 1822.

Firmó el Acta y el Manifiesto de la Independencia de Chile, del 1 de enero de 1818, en calidad de Director Supremo, máxima autoridad de la República. Como tal, firmó el proyecto de Constitución de 1818, jurado solemnemente el 23 de octubre del mismo año. Como Director Supremo, firmó la Constitución Política de 1822, sancionada y promulgada el 30 de octubre.

Luego de la consolidación de la Independencia, en su calidad de Director Supremo, se dedicó a la organización del Estado a través de diversas acciones. Entre las obras de su gobierno se encuentran la construcción de escuelas primarias, la reapertura del Instituto Nacional, de la Biblioteca Nacional y la creación de la Escuela Militar y la Academia de Jóvenes Guardias Marinas, que en actualidad es la Escuela Naval.

Durante su gestión como máxima autoridad de la República, tomó medidas que generaron descontento entre la aristocracia criolla, como la abolición de los mayorazgos y los títulos de nobleza, la supresión de los escudos de armas y la creación de la Legión al Mérito. Debido a esta situación, disminuyó su respaldo político a su gestión, renunciando el 28 de enero de 1823, siendo exiliado a Lima, donde el Estado peruano le otorgó una hacienda en la que pasó sus últimos años.

En 1842, el general y entonces Presidente de la República Manuel Bulnes, lo autorizó a volver a Chile, pero falleció antes, en los preparativos para el regreso, el 24 de octubre de 1842.

Alcanzó los grados de Capitán General del Ejército de Chile, Brigadier de las Provincias Unidas del Río de La Plata y Gran Mariscal del Perú.

El 11 de enero de 1869, el Estado repatrió sus restos, cuando las corbetas de guerra "O'Higgins", "Esmeralda" y "Chacabuco" recalaron a Valparaíso, al mando del Vicealmirante Manuel Blanco Encalada, trayendo sus restos desde el puerto de El Callao, para ser sepultados en el Cementerio General, en Santiago.

En 1979 sus restos fueron trasladados al Altar de la Patria, donde su urna permaneció cubierta por la bandera nacional y alumbrado por la llama de libertad. En marzo de 2006 y después de una remodelación del sector, el féretro quedó reinstalado en la cripta del mausoleo en lo que es hoy la Plaza de la Ciudadanía.